依诺肝素钠药学研究资料基本要求

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正文内容 20101110 化药药物评价>>综合评价 依诺肝素钠药学研究资料基本要求 余立、赵慧玲、陆益红、张震、黄晓龙 审评四部 依诺肝素钠（Enoxaparin Sodium）为低分子肝素类（low molecular

weight heparin，简称LMWH）品种之一，EP、BP、USP等均已收载，我国也已有依诺肝素钠注射液进口，执行进口药注册标准（JX20000267，规格20mg/0.2ml、40mg/0.4、60mg/0.6ml、80mg/0.8ml、100mg/1.0ml）。 因依诺肝素钠生产的起始原料肝素钠为生物提取的大分子多组分生化药，所以药学研究申报资料除应符合《化学药品注册分类及申报资料要求》[1]外，还应参考《多组分生化药注射剂技术审评基本要求》[2]，结合该品种的特点重点注意以下方面。

一．制备工艺

欧洲药典（EP）7.0版[3]对依诺肝素钠制备方法简要描述为：依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。专利US005389618A[4]即采用这种碱解聚的β-消除法，其基本步骤为：以猪粘膜肝素为起始原料，经肝素季铵盐制备、肝素苄酯的制备、对肝素苄酯进行碱解聚、以酸中和、醇沉淀，精制、脱色，脱水干燥，得到依诺肝素钠成品。

由于依诺肝素钠的结构与组成比较复杂，在结构确证与质量标准控制上存在一定的不确定性，所以起始原料和生产过程的研究与控制就尤为重要。除按一般的化学药要求提供工艺研究资料外，还需要重点提供以下信息：

1．起始原料的来源和质量

起始原料应来源于猪肠粘膜，并在相关内控标准中予以明确。

1）使用已获批准上市的肝素钠作为起始原料

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应提供肝素钠原料药的批准证明文件、药品质量标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等复印件，以及有关病毒灭活方法及其选择依据、病毒灭活验证资料、申报单位对肝素钠的供应商进行审计的资料。 肝素钠原料药的杂质控制指标要明确。除应符合EP7.0和《中国药典》2010年版二部肝素钠的质量要求外[5]，还应按照国家局国食药监办[2008]142号文《关于进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知》[6]中的要求，采用经过充分验证的分析方法检测多硫酸软骨素，制定合理的限度指标，并提供测定结果。另外，专利US005389618A提示：当肝素中含有过多高分子杂质，如硫酸软骨素、乙酰肝素或硫酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程造成不利影响，而这些杂质可以硫酸皮肤素为指标性物质进行控制，含量应低于2.0%。

2）直接从动物组织分离提取肝素钠

除应按以上要求提供肝素钠的资料外，还应严格按照《多组分生化药注射剂技术审评基本要求》，从动物源头开始，严格进行全过程的研究和控制，以保证最终产品的质量。

2．工艺过程研究和验证

作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位并以最优的方式固化生产过程。

1）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。

2）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备。

3）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤并提供工艺参数控制范围。比如肝素季铵盐制备时铵盐试剂的选择及投料量配比，肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，其中酯化程度的控制方法应明确，因为酯化程度决定着解聚程度，影响着产品的分子量分布，应通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等。解聚的力度控制也是工艺关键点，解聚用碱浓度、温度、时间、物料比等必须在充分研究的基础上制定明确的范围和要求，因为这些参数的改变都可使产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性随之变化。还有精

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制、脱色的方法选择，程度的控制等均应提供具体研究数据和严格的验证资料。

3．研究规模

应提供已研究生产的各批原料药的汇总资料（批号、批量、生产的时间与地点、质量概况等），其中至少应有三批样品达到中试规模（中试生产的设备原理、生产流程等应与大生产一致，且批量不低于大生产商业批的十分之一）。

二、结构确证

EP7.0定义依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，由还没有完全定性的复杂的低聚糖组成，其结构特点是大多数组分在糖链的非还原端有一个4-依诺吡喃糖醛酸的结构，15%-25%的组分在还原端有1，6酐的结构。EP7.0规定依诺肝素钠的平均相对分子量范围为3800～5000，特征值约为4500，分子量小于2000D的级分比例应为12.0%～20.0%，2000D～8000D的级分比例应为68.0%～82.0%。

因依诺肝素钠是多组分混合物，结构中有数目不定的重 …… 此处隐藏：3109字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……