第三章 化学合成药物的1.2节

工艺研究

第三章 化学合成药物的工艺研究第一节 概述 第二节 反应物的浓度与配料比 第三节 溶剂的选择和溶剂化效应 第四节 反应温度和压力 第五节 药品质量监控和工艺研究中的过度试验 第六节 试验设计及优选方法

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第一节 概述

在设计和选择了合理的合成路线后，就需要 进行生产工艺条件研究。 合成路线通常可由若干个合成工序组成，每 个合成工序包含若干个化学单元反应。这些化学 单元反应往往需要进行实验室工艺研究(小试), 以便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大 作制备。 药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化 工单元操作的有机组合会综合应用。

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one-pot reaction(一勺烩)-即多 个化学单元反应合并成一个合成工 序的生产工艺。也称一锅法。后处理—包括产物的分离、精制。它 是药物工艺研究的重要组成部分，只有 经过后处理才能最终得到符合质量规格 的药物。

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探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论， 需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其 过程。 反应过程的内因(物质的性能) 反应过程的外因(反应条件) 合成药物工艺研究需要探索化学反应条件 对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应 当内因和外因，以及它们之间的相互关系深入 了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才 有可能获得最佳的工艺。

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化学反应的内因 主要指参与反应当分子中原子的结 合态、键的性质、立体结构、功能基活 性，各种原子和功能基之间的相互影响 及理化性质等。 化学反应的外因 反应条件，也就是各种化学反应单 元在实际生产中的一些共同点：配料比、 反应物的浓度与纯度、加料次序、反应 时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、 pH值、设备条件、反应终点控制、产物 分离与精制、产物质量监控等。

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药物生产工艺研究的七个重大课题： 1)配料比 参与反应当各物料相互间物质量的比例称 为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投 料的摩尔比。 2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用 3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催 化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产 品的纯度和收率。

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4)能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转 换等。 5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度 高、收率高。 6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。 7)产品的纯化和检验 化学原料药的最后工序(精制、干燥、包装) 必须在符合GMP规定的条件下进行。

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第二节 反应物的浓度与配料比基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转 化为生成物分子的反应称为基元

反应。 非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即 若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称 为非基元反应。 对于任何基元反应，反应速度总是与它的 反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：

d [ RCH 2 Z ] k[ RCH 2 Z ][OH ] dt

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OH-

+

H H C H Br

慢HO

δ-

H C H

H Br

δ

-

快

H HO C H

过渡态H

+

Br-

二级反应(SN2)亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻，先与碳原子 形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与 碳原子呈直线状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面，所 需要消耗的能量即活化能，所以这一过程进行较慢，是控制反应速 度的一步。当反应进行和达到最高能量状态(即过渡态)时，亲核 试剂与碳原子之间的键开始形成，离去基团与碳原子之间键发生断 裂。碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转，这时释放能量，生 成产物，这一过程进行的很快。

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一、化学反应过程化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应 两大类。 简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称 为简单反应。 复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为 复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应 等。 质量作用定律—当温度不变时，反应当瞬间反应 速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成 正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式 中各反应物的系数。

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例如：aA+bB+ ┄ →gG+hH+ ┄dC A a b kCAC B dt

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反应机理1.单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则 称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。

dC / dt kC热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇 型的互变异构。 2.双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子 反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积(相 当于二次方)成正比。

dC / dt kCACB

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加成反应、取代反应、消除反应等 某些光化学反应、表面催化反应、电解反应 3.零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它 因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常 数。

dC / dt k

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4.可逆反应k1 CH3COOH + t0 t CA CA-x C2H5OH CB CB-x x x k2 CH3COOC2H5

+ H2O

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