重编程及诱导性多能干细胞在再生医学的研究进展

近年来 ,在干细胞组织工程学领域出现了较大的突破和进展 ,但许多问题仍然未得到解答 ,如已分化细胞重编程为更早期更原始细胞的能力 ,干细胞微环境对分化 、转分化 、重编程的作用和影响 ,分化 、转分化和重编程的关系等

中华口腔医学研究杂志（电子版）2010年4月第4卷第2期ChinJStomatolRes（ElectronicEdition）,April2010,Vol．4,No．2195

综述··

重编程及诱导性多能干细胞在再生医学的研究进展刘路韦曦凌均棨

细胞分化是由多种特定的分化基因网络相互作用、共同调控完成的生物学过程，如骨髓间充质细胞矿化，是在TGFβ／BMP、Wnt、Notch和Cadherin等信号通路协同作用下，先分化为成骨细胞，随后矿化完成的［1］。在一定条件下该程序可逆向编程，称为细胞重编程（reprogramming）或去分化（de-differentiation）［2-3］。由于胚胎干细胞（embryonicstemcells，ESCs）的应用面临伦理及免疫排斥等问题［4］，而将体细胞去分化为多能性干细胞，不仅可弥补ESCs的不足，而且符合法律和伦理规范，因此具有广阔的应用前景，是当前干细胞组织工程学和再生医学研究的最前沿［5-6］。近年来，在干细胞组织工程学领域出现了较大的突破和进展，但许多问题仍然未得到解答，如已分化细胞重编程为更早期更原始细胞的能力，干细胞微环境对分化、转分化、重编程的作用和影响，分化、转分化和重编程的关系等［7］。由于其复杂性，分化及再生中涉及的分子调控机制尚不清楚，使对该生物学行为的认识以及干细胞治疗的临床应用受到了限制。

一、转分化和去分化

较早的研究认为，只有未分化状态的细胞具备多向分化潜能，而部分或完全分化细胞不具备该功能［8］。然而，去分化、转分化（transdifferentiation）、可塑性（plasticity）概念的提出打破了这一传统观念。去分化是分化的细胞类型转化为另一较原始的具备更多分化潜能的细胞类型，分化的细胞状态转化为类似胚胎干细胞或前体细胞的状态［9-10］。转分化最初定义为已分化细胞通过出生后的细胞核基因编程转化为另一分化的细胞类型的不可逆的过程［11］。随后，转分化概念被用于描述单功能分化的细胞类型转化为可分化为多细胞器官的多种细胞类型，以及组织特异性干细胞跨胚层分化的过程［3］。转分化属于广义的细胞类型转换（metaplasias），是一种由核心调控基因（masterswitchgene）表达改变而引起的细胞形态和性能改变。可塑性指成体干细胞不仅可以生成它们所在组织的成熟细胞，而且在特定环境下能跨系或跨胚层转化成其他组织类型细胞的能力，如基因标记的骨骼肌细胞和神经干细胞可在一定条件下分化为造血干细胞［12］。

尽管存在争议，许多关于低等脊椎动物的报道表明转分化和去分化在自然界中绝非偶然现象［13-14］。转分化和去分化涉及数个关键基因及其网络的调控，对该分子机制的研究有助于进一步认识细胞的发育生物学，为干细胞治疗的应用提供理论依据。然而，鉴定转分化和去分化的金标准；转分化的细胞转换是否首先通过细胞去分化，回到一个较原始的状态，再向另一方向分化［11］；转分化和去分化是否由相似的分子机制和不同程度的细胞核重编程完成，该过程是否为时空依赖性的生物学过程，受表达的基因和元件协同网络调控［15］等问题尚待探讨。

DOI：10.3877／cma.j.issn.1674-1366.2010.02.015

基金项目：国家自然科学基金（30872876）；广东省科技计划项目（2008B030301075）

作者单位：510055广州，中山大学光华口腔医学院·附属口腔医院·口腔医学研究所

通讯作者：凌均棨，电子邮箱：lingjq＠http://www.77cn.com.cn，电话：020-83862558

近年来 ,在干细胞组织工程学领域出现了较大的突破和进展 ,但许多问题仍然未得到解答 ,如已分化细胞重编程为更早期更原始细胞的能力 ,干细胞微环境对分化 、转分化 、重编程的作用和影响 ,分化 、转分化和重编程的关系等

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二、重编程及诱导性多能干细胞

ESCs具备良好的干细胞潜能，但越来越多的研究表明ESCs涉及难以解决的伦理、免疫排斥等问题。相对而言，众多器官来源的成体干细胞易于获得，不存在免疫排斥，逐渐成为细胞替代治疗的研究热点和种子细胞的来源。然而，大多数成体干细胞自我增殖和多向分化能力有限，且多为异质性细胞群，干细胞比例极低，作为种子细胞应用的可能性受到限制［16］，因此诱导成人体细胞成为多能干细胞将提供有效的解决途径。

2006年，Takahashi等［2］将从ESCs中筛选获得的24个候选基因分别插入逆转录病毒载体，感染小鼠胚胎成纤维细胞（mouseembryonicfibroblast，MEF），揭示Oct-4、Sox-2、c-myc、Klf4四种基因组合转染的MEF具备与ESCs相似的细胞形态、表面标记、自我增殖和多向分化能力，从而将转染细胞命名为诱导性多能干细胞（inducedpluripotentstemcells，iPS）。随后，Yu等［17］通过整合14个重编程候选重组基因入人类体细胞，证实Oct-4、Sox-2、Nanog及Lin28在重编程及iPS细胞形成中的作用最为突出，其中Oct-4和Sox-2直接影响iPS细胞克隆形成，而Nanog及Lin28则可协助Oct-4／Sox-2作用，提 …… 此处隐藏：7503字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……