代谢相关蛋白质修饰在肿瘤发生发展过 程中的作(15)

的活性调节的分子机制 这些修饰酶中许多都含有能对特定修饰基团进行结合和催化修饰等不同功能的 结构域。目前为止，这些染色质修饰酶的结构研究大部分都是对单独功能结构域 的研究，尤其是蛋白催化核心结构域。但是，多个结构域是如何相互作用来协调 完成蛋白修饰的？各种修饰酶在不同复合体中的空间排布及结构调控机制存在 什么样的机制和差异？与相对保守的催化活性结构域不同的是， 修饰酶的其他区 域具有较大的非保守性和多样性。不同调控小分子, 如α-KG等, 是如何影响各种 修饰酶多个结构域的空间排布及构象变化来对底物的识别和催化活性进行调控 的？不同的多个结构域的空间排布及构象变化对最终调控的病理生理反应具有 什么功能？这些问题， 都需要我们提供清楚详细的多结构域的完整三维晶体结构 以及结构与功能的构效关系的研究数据来解释。因此，解决多结构域的完整结构 将是修饰酶结构生物学研究领域的重点。 LSD1/KDM1的结构研究， 展示了含有 三个不同结构域的蛋白的空间结构：N端SWIRM结构域、中间的Tower结构域和 C端的类似氨基酸氧化酶的结构域AOL(amine oxidase-like)。除了JmjC结构域，大 部分含JmjC结构域的组蛋白赖氨酸去甲基酶都含有PHD指状结构域， 表明它们可 能与蛋白-DNA的结合有关。我们将继续对代谢中间物（如α-KG和2HG）与含有 多个结构域的各种双加氧酶形成复合体的结构与功能的研究。这些结构，将会清 晰揭示代谢中间物是如何组织双加氧酶空间结构并如何与底物结合，更重要的 是，这些结构将会清楚解释，代谢中间物是如何将调控信号传递到修饰酶的特异 DNA靶点，调控特异基因的表达，系统的阐明相关信号转导通路的结构功能机 理。 3. 蛋白修饰酶与核受体转录因子相互调控的结构及调控机制 蛋白修饰酶 的活性与特异性受各种蛋白及小分子的多重调节， 从而参与对不同靶基因表达