虚拟筛选辅助揭示中药药效物质基础的思路与初(3)

中草药综述

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第42卷 第9期 2011年9月 ·1667·

迅速评价各化学成分对该靶点的作用。

虽然多数中药化学成分可能是通过体内代谢产物而产生药效的，但是，以上思路至少能够为评价中药所含化学成分本身是否为药效成分建立快捷途径。

2.2 中药药效物质基础的内涵及虚拟筛选应用的范畴

严格意义上，中药须在中医理论指导下使用，因此中药药效物质基础可以分解为性味、归经以及各种功效相对应的物质基础；但应涉及到中医理论经络、证候等）的物质基础。如研究酒黄连清上焦火热的物质基础势必先明确上焦本身的物质基础；研究附子回阳救逆的物质基础必须先明确亡阳虚脱这一证候的现代医学实质。

从现代科学角度看，中药能够防治疾病，从根本上是因为其含有有利于消除疾病的有机或无机化学成分。因此，中药的药效物质基础首先是化学基础，这一点正是现在大多数有关中药药效物质基础研究的出发点。要明确中药药效的化学基础，至少应当解决以下几个方面的问题：（1）中药（中药材、炮制品、提取物、制剂等形式）所含化学成分中，哪些成分是其药效的供体；（2）这些药效供体起作用的形式是原形还是代谢产物；（3）这些药效供体是分别单独起作用还是与其他成分配合而起作用，若是经过配合产生作用，是物理作用还是化学作用；（4）药效供体的最终作用靶点及作用过程；（5）药效供体的量效关系及生物利用度等。

虚拟筛选辅助的中药药效物质基础研究这一思路的应用范畴：主要针对化学成分研究已较深入的中药（主要针对已知化学成分）；所研究的中药功效，其相应的中医证候应有明确的现代医学解释；现阶段主要解决的问题是上述问题（1）和（4）的部分内容。 2.3 研究步骤

利用虚拟筛选技术研究中药药效物质基础，包括以下步骤：（1）建立分子库。汇总待研究中药（单味或复方）所含的所有已确证结构的化学成分，将其结构信息转化为计算机数据以构建分子库，并进行三维构象优化。（2）建立靶点模型。根据所研究中药的功能主治所对应的现代医学的生理或病理解释，选择相应的一个或多个靶点作为研究对象，建立靶点分子的三维结构模型（可以直接利用已被实

验证实的靶点三维模型，也可运用软件通过同源建模方法构建的三维模型）。（3）获得对接评分。在虚拟筛选软件中将上述分子库和靶点分子模型进行虚拟对接，利用适当的评分函数对分子库中每一分子的各种接合方式的对接结果进行综合评分。综合评分与对接过程中的溶剂化能量、氢键能量等多个参数有关，对接运算过程能够给出各个参数的分值以衡量各参数对对接结果的影响程度；可以利用多元回归、人工神经网络等方法建立通过各参数值预测综合评分的数学模型，通过该模型得到最终用于评价理论活性的每一接合方式的评分。（4）筛选出理论活性成分。按照一定的活性评价规则，根据对接评分筛选出理论上有一定活性的分子。如可以选择对所研究靶点有明确活性的阳性药物或化合物作为参比分子，以参比分子的对接评分作为尺度衡量分子库中各种分子的理论活性。（5）理论活性的实验验证。用相应的药理实验对理论活性成分进行验证，筛选出真正有活性的成分，从而阐明分子库中哪些成分能代表

所研究中药功效的药效物质基础。

3 虚拟筛选辅助中药药效物质基础研究的初步实践

按照上述研究思路，本课题组对桑类中药的药效物质基础展开了研究。桑类中药桑叶、桑椹、桑枝和桑白皮的基原均为桑Morus alba L.，根据历代本草，它们有共同功效，但主要功效互不相同，这种现象值得深入探讨。桑类中药的化学成分研究已非常深入，已鉴定结构的成分达500余个，适宜用虚拟筛选方法进行研究，首先对它们的共同功效（表1）进行了初步的考察。桑类中药的降血糖和利尿作用已有药理实验和临床应用的支持。 3.1 材料与方法

3.1.1 软件、硬件的准备 分子结构绘制软件采用Chemsketch 10.0，三维优化软件采用Corina在线转换程序（），对接软件采用高精度对接程序Molegro Virtual Docker 2007 Trial（MVD 2007，Molegro ApS，Aarhus，Denmark，http://www.molegro. com）。戴尔Dimension E520台式计算机（Intel Core 2 Duo E4300处理器，1.80 GHz，1.00 Gb内存，Microsoft Windows XP Professional操作系统）。

3.1.2 桑类中药化学成分分子库的准备 通过文献考察获得了自1907年以来文献报道的有关桑类中药的化学成分的结构，除去一些小分子糖、氨基酸、

（藏象、（即配合后是否生成了新的化学成分）（若已有文献实验数据则可直接比较）